#7: アトピー性皮膚炎の個別化に向けて(2)

おはようございます、ミロ@miro_bipolarです。

さて、今回も前回と同じ文献の続きを見ていきましょう。

個別化医療について知りたい方は必見です！

参考文献：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091674917301483

エンドフェノタイプとバイオマーカー：ADの分類のための必須ツール

世界保健機関によれば、バイオマーカーは「体内またはその生成物で測定可能であり、疾病またはその結果の発生を影響または予測できる任意の物質、構造、またはプロセス」と考えられています。

さらに、国立衛生研究所のバイオマーカー定義作業グループの定義によれば、「バイオマーカーは客観的に測定および評価され、正常な生物学的プロセス、病原性プロセス、または治療介入への薬理学的応答の指標として機能する特性である」とされています。

したがって、診断的、予後的、または予測的な価値を持つ任意の測定可能な特性はバイオマーカーと考えられます。

エンドフェノタイプは、病気と遠位の遺伝型の経路に沿った、肉眼では見えない測定可能な構成要素と定義されています。

したがって、エンドフェノタイプは臨床フェノタイプと遺伝型の間にある一連のバイオマーカーで構成されています。

最終的に、この個々の生体特性シグネチャには、環境生活（すなわち、エクスポゾーム）から得られたデータも含まれる可能性があります。

実際、臨床フェノタイプに加えて、バイオマーカーとエンドフェノタイプは、高度に複雑な疾患をサブグループに分類し、より適した予防および治療戦略を開発するための基本的なツールと考えられています。

個々のバイオマーカー以上に、異なるバイオマーカーの組み合わせまたはパネルが、既に腫瘍学の分野で学んだように、複雑なフェノタイプの分類に使用されることが期待されています。

臨床フェノタイプとは対照的に、バイオマーカーの発見とエンドフェノタイプの定義は初期段階にあり、実際には大きな未解決のニーズとなっています。

そのため、ADに対して明確なエンドフェノタイプはまだ定義されていません。

精密医療の文脈では、ADのために少なくとも7つの異なるタイプのバイオマーカーが考慮されます。指摘すべきは、これらの候補バイオマーカーのいずれも、現時点ではまだ検証の段階に達していないということです。

ADの最初の臨床症状が現れる前に、高いADリスクの患者を識別するためのスクリーニング・バイオマーカー

幼児期および子供期のADの自然な経過に関して、ADの高いリスクを持つ新生児を特定するためにスクリーニング・バイオマーカーを使用することは理にかなっています。

家族歴を基に選択されたこの亜集団において、出生直後の早期介入が少なくとも病気の発症を遅らせる可能性があることが示されています。

したがって、この種の早期介入から最大の利益を得る可能性がある新生児を選択するために、どのバイオマーカーまたはバイオマーカーの組み合わせが適しているかという問題が生じます。

最近の報告では、経皮水分蒸散の測定が、これらの対象を選択するための簡便で侵襲の少ない方法となり得ることが示されています。

表皮構造蛋白質をコードする遺伝子の変異と変異のスクリーニング、例えばフィラグリンはADの高いリスクを有する被験者を同定する潜在的な方法を示すことにもなります。

遺伝子型鑑定はまだ手間のかかるかつ高価な手法でありますが、この技術が将来的にはスクリーニング手法に適用されることが期待されています。

同様に、他の構造蛋白質をコードする遺伝子の変異および変異の解析（SPINK5/LEKTIやTSLPなど）に基づいてADのリスクを探ることは、疾患の高いリスクを有する集団を検出するのに有益である可能性があります。

疾患の早期診断および診断の難しい場合の診断支援のための診断バイオマーカー

ADの診断は主に臨床症状に基づいて行われていますが、医師は対象年齢の2つの極端、すなわち3〜4か月未満の非常に早い段階と高齢者で苦労しています。

残念ながら、現在の利用可能なバイオマーカー候補のいずれも、これら2つの特定の状況で試験されておらず、したがってこの重要な問いに答えるためには、明確に未解決のニーズがあります。

治療の成功を評価するための臨床試験でサポートとして使用できる疾患の重症度バイオマーカーおよび長期の疾患管理の文脈で治療応答の代替マーカー

これまでの文献で説明されている潜在的なバイオマーカーのほとんどは、主に重症度の問題に関連しており、治療プログラム中の変化に関連しています。

これらの中で、胸腺および活性化調節ケモカイン（CCL17）、マクロファージ由来ケモカイン（CCL22）、皮膚T細胞誘導ケモカイン（CCL27）、IL-31、IL-33、IL-22、LL37、IL-18、IL-16、肺および活性化調節ケモカイン（CCL18）、ペリオスチン、および可溶性IL-2受容体および脳由来神経栄養因子が最も有力な候補です。

治療戦略の臨床効果は医師および患者による客観的な評価に基づいて最も理解されるため、この種のバイオマーカーの価値は臨床試験および実地の皮膚科実践の文脈でかなり限定的です。

個々の感作プロファイルを評価するためのバイオマーカー

明らかに、全IgEレベルおよび特に特定のIgEレベルを測定することは、特定の患者の感作プロファイルを把握するための有益な手段であり、病気の自然な経過中においても追跡が可能です。

ADの本質（アトピフォームとも呼ばれる）と外因性の形態の2分的な見方は疑問視されています。

なぜなら、これは主に全IgEレベルと特定のIgEレベルの限られたパネルの測定に基づいているためです。

したがって、ADの完全に異なる2つの形態ではなく、いわゆるADの本質的な形態と外因性の形態はおそらく疾病の1つのスペクトラムの対立する部分を表している可能性が高いです。

実際に、サイトカインプロファイルの支配の変動がこの現象の説明に寄与している可能性があります。

臨床実践では、全IgEレベルが外見上正常（つまり100 kU/mL未満）の患者の割合がかなりありますが、一部の患者は花粉、ダニ、または特定の食物アレルゲンに対する有意な特定のIgEレベルも有しています。

したがって、全IgEレベルよりも、特定のIgEレベルを総IgEレベルに対する比率の決定が、感作プロファイルと特定の治療介入（例：アレルゲン特異的免疫療法）の潜在的な有用性をより客観的に評価するためのより有用なバイオマーカーとなり得ます。

分子レベルでの感作に関する知識が進むにつれて、これはADのさらなるサブエンティティ（ある大きな全体の内部で、特定の性質や特徴に基づいて区別される個々の部分や要素）の発見にも寄与する可能性があります。

さらに、子供および大人の両方で自己タンパク質に対する感作現象があることが示されており、少なくとも一部の患者が疾患の自己免疫的な形態を示す可能性があります。

そのため、自己アレルゲンに対する特異的なIgEレベルを測定するための技術の改良と標準化は、対処が必要な別の興味深い未解決のニーズを表しています。

実際、これらの自己タンパク質に対する特異的IgEが存在することは、花粉、ダニ、食物を含む従来の環境アレルゲンの回避が、この患者集団では無益である可能性を示唆しています。

特定の活性物質（薬物ゲノミクス）に対する治療反応・副作用のリスクを予測する予測バイオマーカー

病態メカニズムにおいて重要な特定のサイトカインを標的とする今後の生物学的製剤に対照して、これまでの利用可能な治療戦略はかなり非特異的です。

そのため、治療反応の分野でのバイオマーカーの発見はこれまで完全に無視されています。

ただし、最近の研究の知識を考慮すると、子供と大人での慢性炎症の可能性に影響を与えるメカニズムが異なる可能性があり、さらに異なる民族集団でも同様になる可能性があるため、治療反応を予測するバイオマーカーの探求は非常に重要です。

例えば、子供期のADがTh2、Th9、およびTh17の極性を示し、大人ではT細胞応答がよりTh22が優勢であることから、TH2サイトカインを標的とした現行の生物学的製剤は子供の方が大人よりも効果的である可能性があります。

同様に、アジアの人口でのTh17の優勢性がある場合、乾癬用に通常承認されている抗IL-17生物学的製剤の使用が可能になります。

患者のコンプライアンスに関する確実な情報を提供するいくつかのバイオマーカーは役立つでしょう。

このようなバイオマーカーに基づくエンドフェノタイプは、将来の治療の決定をガイドする潜在能力があり、例えば血液と皮膚のトランスクリプトミクスプロファイルの解析に基づいています。

この新しい戦略は、個別化医療の時代において高価な標的治療法の使用に関連する薬事経済学において大きな可能性を秘めています。

アトピーマーチ、持続的な寛解期、または合併症のリスクを予測するかもしれない予後バイオマーカー

この種のバイオマーカーは、ADの管理において極めて重要です。

実際に、疫学研究から、疾患の自然な経過（上記参照）およびそれに伴う合併症、複雑な状態、またはその両方はおそらく特定の患者のサブグループに制限されている可能性があります。

幼少期における疾患の運命（すなわち、思春期前の寛解の発生または持続的な慢性炎症）や、さらに重要なのはアレルギー性喘息の発生など、予後バイオマーカーが疾患の運命に関する鍵となる情報を提供する可能性があり、これは対処が必要な未解決のニーズであると言えます。

また、重篤なウイルス感染のリスク（例：湿疹ヘルペスなど）も予測できるかもしれません。

さらに、ADは一生涯の病気であり、低活動期と後の再活性化の可能性があることを学びました。

このような予後バイオマーカーが利用可能であれば、高齢患者におけるADの予防および潜在的な合併症に対して非常に有益となるでしょう。

ADの分層化における未解決のニーズ

臨床フェノタイプに関連する有意義で実用的な分層戦略を提供するためには、より適した予防法や治療法につながる。

これにより、ADに対する精密医療の究極の目標を達成し、薬物開発を促進することができる。最近の病態理解の文脈で同定されたバイオマーカー候補が増加しているが、これらの異なる目的でのバイオマーカーのパネルを充実させるためには、緊急に対処する必要がある分野がいくつか存在する。

バイオマーカーの発見は、その本質からして、病態生理学の新しい概念や「オミクス」の拡大された分野の進展と密接に関連している動的な分野である。

理想的には、大規模なコホートの患者および登録および補完された生体標本バンクから収集された対照群の詳細で高品質なフェノタイプ情報が、バイオマーカーの発見および検証の鍵となり、将来の研究プログラムの焦点となるべきである。

これはChristine Kühne–Center for Allergy Research and Educationコンソーシアムの戦略であり、(https://www.ck-care.ch/en/ck-care)で詳細が確認できる。

システム生物学的なアプローチは、臨床フェノタイプの情報と、この文脈で候補バイオマーカーを使用して生成されたデータの増加量を統合し、信頼性のあるエンドフェノタイプを定義するのに役立つでしょう。

さらに、検証の問題に加えて、バイオマーカーの使用を日常の実践で実施するためには、特に臨床試験でサロゲートエンドポイント（治療効果や疾患進行の評価に用いられる間接的な測定指標）として使用される可能性があるものについては、使用の適格性と資格が検討される必要があります。

AD患者の登録から得られた臨床的なフェノタイプデータを、生体標本バンクから新しく発見されたバイオマーカーと統合することで、疾患の新しい分子分類が生まれ、精密医療の基盤となる可能性があります。

結論

ADは致命的な疾患ではありませんが、患者とその家族の生活の質に劇的な影響を与え、それによって重大な社会経済的負担を表します。

現在、まだ単一の疾患と見なされており、重症度に加えて、疾患管理はその高度に異質な臨床フェノタイプを考慮していません。

通常はこの古典的なアプローチに対する非応答率が高いことや、予防措置の機会を無視しています。

これは特に早期発症のADの多くの患者に対して有効であり、これはアレルギー性鼻炎、喘息、食物アレルギーなどの他のアトピー障害の発展の最初の段階と考えられています（アトピーマーチの始まり）。

したがって、がん分野のように、バイオマーカーの発見が同行診断としての役割を果たして新しい予防および治療戦略の開発において鍵要素となりつつあるように、皮膚科およびアレルギーの分野での新しいバイオマーカーの同定は、診断または予後アルゴリズムなど、多くの目的に高い潜在能力を秘めています。

我々は現在、分層医療の時代に入っており、これらのバイオマーカーは、病態生理学的なプロセスに介入する潜在能力を持ち、疾患修飾戦略の実装を通じて管理を向上させるのに基本的な役割を果たすでしょう。

私見

はい、いかがだったでしょうか。

個別化医療の実現に向けて、バイオマーカーやエンドフェノタイプの同定が肝であることがわかったかと思います。

我々も、この取組みを積極的に進め、迅速に臨床への還元が達成できるよう、精進していく所存です。

ご質問・コメントはコメ欄またはX（@miro_bipolar）までお気軽にどうぞ！