今日はアトピー性皮膚炎がどうして発症するのか、またその治療としてはどのようなものがあるのかを解説していきます。
参考文献：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2023911
アトピー性皮膚炎の機序
遺伝子と環境要因、皮膚バリアの機能障害、微生物の不均衡、免疫の調節異常、および環境誘発性の皮膚炎症が、アトピー性皮膚炎の発症において役割を果たしている。
皮膚バリアの機能障害を誘発する遺伝的要因
皮膚バリアの機能障害を促進する遺伝子の中で、フィラグリン遺伝子（FLG）の変異が最も顕著であり、白人患者の30〜50％に影響を与えている。
フィラグリンは、上層の表皮ケラチノサイトによって産生され、天然の保湿因子および脂質マトリックスの生成を促進し、角質層のケラチノサイトを一緒に保つモルタルのような役割を果たす。
FLGの機能喪失変異は、皮膚バリア形成の障害と皮膚透過水分損失の増加を引き起こし、乾燥した肌を生じる。皮脂の不足はまた、細菌の不均衡を増加させ、アレルゲンが皮膚に浸透しアレルギー感作を誘発する。
環境要因と微生物の不均衡
アトピー性皮膚炎に関与しうる要因には極端な温度、紫外線曝露、大気汚染曝露、水の硬度の増加、および家庭用製品（洗剤など）の使用頻度の増加が含まれる。
最後の要因は「衛生仮説」とよばれ、これは西洋諸国で感染症の減少が清潔さの増加と関連しており、これがアトピー性皮膚炎を含むアレルギーや自己免疫疾患の発症増加と関連しているとされている。
アトピー性皮膚炎患者の皮膚微生物叢の研究では、主に病原性S. aureus（黄色ブドウ球菌）によって占拠されていることが示されている。この微生物叢の変化と表皮抗菌ペプチドの減少は、湿疹部位での膿疱や膿瘡の発症に臨床的な影響を与える可能性がある。
免疫学的メカニズム
炎症は、表皮バリアの破壊と表皮炎症性樹状細胞および自然リンパ球（ILC）が活性化することによって開始されると考えられており、これらは発症局所に侵入するTh2細胞と相互作用する。
湿疹病変の直接のメカニズムは、Th2細胞の調節異常に関連した炎症である。
活性化されたT細胞は、主にインターロイキン（IL）-4、IL-13、およびIL-31を含むサイトカインを皮膚に放出し、これらは下流のヤヌスキナーゼ（JAK）経路を活性化する。
これらのサイトカインは炎症、かゆみ、およびB細胞およびプラズマ細胞の活性化により特異的なIgEの産生を促進する。
かゆみのメカニズム＜itch-scratch cycle＞
アトピー性皮膚炎におけるかゆみは、ケラチノサイト、マスト細胞、および免疫細胞（T細胞および好塩基球）が放出するかゆみの情報伝達に基づいている。
かゆみの原因物質にはTh2サイトカイン（特にIL-4、IL-13、IL-31）、TSLP（上皮由来の炎症性サイトカイン）、ヒスタミン、プロテアーゼ、および神経ペプチドが含まれる。
これらのかゆみの原因物質は、皮膚の表皮および真皮にある感覚C-神経線維およびAδ-神経線維に存在する受容体に結合し、かゆみと痛みを感知する。
ほとんどのかゆみの原因物質は非ヒスタミン性の神経線維に結合する。皮膚C-神経線維の小さなサブグループ（<5％）はヒスタミンに敏感だが、抗ヒスタミン薬でヒスタミン1受容体をブロックしてもかゆみの制御にはつながっておらず、ガイドラインはかゆみの制御に抗ヒスタミン薬を推奨していない。
かゆみの原因物質は炎症だけでなく、掻痒（ひっかき）によっても放出される。これにより、かゆみと掻痒のサイクル（itch-scratch cycle）による神経線維の過敏化が生じる可能性がある。
IL-4α受容体サブユニットはかゆみを感知する神経線維上に発現しており、IL-4との持続的な刺激によりこれらをかゆみに対して過敏化させる可能性がある。これがかゆみと掻痒のサイクルを一部説明する要因であり、下流のJAK1およびJAK2、およびIL-4α受容体経路の阻害からの迅速な効果の一因である可能性がある。
人種間の発症要因の違い
Th2経路の活性化以外にも、他のヘルパーT細胞経路（Th1、Th17、およびTh22など）の活性化と関連していることがある。これは部分的には人種または民族集団に関連している。
例えば、アジアの患者ではTh2およびTh17経路の活性化が報告されているが、ヨーロッパ系の患者では主にTh2経路の活性化のみ見られる。アトピー性皮膚炎の黒人患者ではTh1およびTh17経路の活性化が見られない。
これらの違いは、人種または民族集団に応じて湿疹病変の様々な表現型があることを説明するかもしれない。ただし、Th2経路のメディエータやサイトカインを標的とすることが、治療のための最も有望な個別化されたアプローチであると考えられている。
アトピー性皮膚炎の治療
アトピー性皮膚炎の治療は、疾患の臨床段階（軽度、中等度、または重度）、体表面積の広がり、患者の年齢、合併症や患者が服用している薬剤、かゆみの重症度、生活の質の損傷度合い、および患者の目標に基づいて選択される。
一般的な対策（湿疹のない期間も含む）
保湿剤の使用や感染およびトリガーとなる要因の回避などが勧められている。
湿疹が発生した場合、局所免疫抑制療法（ステロイドの外用）の使用が最初のアプローチとして勧められる。
最近では、ホスホジエステラーゼ（PDE）-4阻害剤であるクリサボロールがアメリカでアトピー性皮膚炎の治療に承認されていますが、すべての国で使用可能とは限らない（日本ではまだ臨床研究段階）。
中等度の湿疹の場合、紫外線光療法が適用されることがあるが、皮膚がんのリスクがあるため、長期間の使用は避けられる。
重度のアトピー性皮膚炎の場合、糖質コルチコイド、シクロスポリン、またはメトトレキサートなどのいくつかの従来の全身免疫抑制剤が使用されてきた。ただし、これらの薬剤はアトピー性皮膚炎における特定の免疫調節異常を対象としておらず、肝臓や腎臓の機能障害を含む重篤な副作用を引き起こす可能性がある。
新しい治療法：分子標的薬
Th2を標的とする治療法の開発では進展があり、モノクローナル抗体、PDE-4阻害剤、およびJAK阻害剤（局所および全身）などが有望な治療薬とされている。これらのほとんどは第2-3相の試験で試されている。
比較研究では、抗IL-4受容体抗体デュピルマブとJAK阻害剤アブロシチニブは、プラセボと比較してアトピー性皮膚炎の兆候と症状の減少に関連していた。アブロシチニブは2週間後のかゆみの減少でデュピルマブに優れていたが、それ以外では2つの薬剤は類似の結果であった。
皮膚感染症や喘息の悪化などの副作用は、これらの新しい治療法の将来の使用に対して慎重な評価を必要とする（特に子供やアトピー性皮膚炎の典型的な合併症を持つ患者）。
たとえば、デュピルマブ療法では、特に季節性アレルギー性結膜炎と合併している場合、多くの患者が長期にわたり結膜炎を副作用として生じる。
JAK阻害剤は血栓塞栓症やがんのリスクがあり、呼吸器感染、帯状疱疹感染、頭痛、悪心、下痢、および白血球数の減少と関連している可能性がある。
まとめ
アトピー性皮膚炎は、特に子供にとって負担の大きい皮膚疾患です。
地理的および人種または民族グループの変動、複雑な病因は、対象となる治療法の開発を妨げています。
アトピー性皮膚炎に関連するかゆみは、生活の質に影響を与え、治療の焦点であり、治療効果の決定要因であり、またアトピー性皮膚炎の新しい薬物の開発において主要な懸念事項です。
以上、アトピー性皮膚炎の機序と治療に関して説明してきました。
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