#6: アトピー性皮膚炎の個別化医療に向けて
どうもこんにちは、ミロ@miro_bipolarです。
本日は以下の文献をもとに、今後訪れるであろうアトピー性皮膚炎に対する個別化医療について考えていきたいと思います。
参考文献：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091674917301483
概要
アトピー性皮膚炎（AD）は、複雑な病態生理学と広範な臨床的表現型（フェノタイプ）のスペクトラムに特徴づけられた典型的な慢性炎症性皮膚疾患である。
この高い異質性にもかかわらず、ADはまだ単一の疾患と見なされ、通常「one-size-fits-all」のアプローチに基づいて治療されている。そのため、より適応した予防と治療戦略がまだ不足している。
他の専門分野と同様に、腫瘍学やリウマチ学のように、私たちはADをより差別化された方法でアプローチする必要がある（つまり、複雑な臨床フェノタイプをエンドフェノタイプ（＝生物マーカーのパネルに基づく均質なサブグループ）に分解および分類する）。
これは、病態の管理を洗練させることを目的としている。
個別化医療の時代に入っている今、数多くの臨床フェノタイプを堅牢な（つまり、関連性があり検証された）バイオマーカーと統合するシステム生物学アプローチが将来のADの分子分類のために必要とされる。
このアプローチは、利用可能な薬物を用いた最適な予防と治療だけでなく、新たに開発された医薬品を最も利益/リスク比の良い患者に割り当てるのにも役立つであろう。
はじめに
アトピー性皮膚炎（AD）は最も一般的な慢性炎症性皮膚障害です。
この病気は、効果的に長期間にわたって病気をコントロールするのに十分な治療法がないことのために、かなりの社会経済的負担を表しています。
AD患者を担当する多くの医師は、臨床フェノタイプの高い異質性（患者さんごとに全く違う特徴を示す）とIgE介在性感作反応や食物アレルギーの議論の役割について十分に理解しています。後者は、炎症フレアの誘発や慢性炎症およびかゆみの感覚を誘発するうちの1つに過ぎません。
最近の数年間で、疾患に関する現在の理解は、主に疫学および遺伝学の大きな進歩によって大幅に進展しています。
これは主に、アトピーマーチの概念をさらに支持するだけでなく、疾患の自然史およびADの終生にわたる持続に関する新しい側面を解明しています。
多くの先駆的な発見が、主に表皮バリア機能の基本的な遺伝的傾向と慢性炎症を引き起こす力として機能する親密な免疫学的メカニズム、およびIgE介在性感作反応および接触感作反応の発生を誘発する要因を解明しています。
明らかな臨床フェノタイプの複雑さにもかかわらず、私たちはまだADを「one-size-fits-all」のアプローチに従って治療し、ADの分層に基づくより差別化された方法を無視しています。
異なる疾患フェノタイプの広範なメカニズムの理解を通じて変化が訪れるでしょう。
AD管理における精密医療アプローチへの道は、信頼性のあるバイオマーカーの発見と検証によって主に決定され、これにより医師は予防戦略から重症な病気の患者の治療に移行し、ターゲット治療法を提供できるようになります。
異なる臨床フェノタイプの明確な定義と適切なエンドフェノタイプを提供する可能性のあるバイオマーカーは、新しい治療オプションの開発およびAD患者における精密医療の実装にとって重要な要素です。
臨床フェノタイプ
年齢に基づく臨床像の分類
ADの臨床像は患者の年齢に大きく依存しており、通常、少なくとも4つの異なる臨床的特徴が次のように定義されています：乳児期、幼児期、思春期/成人期、および老年期。
乳幼児期では急性の病変が優勢ですが、強い苔化を伴う慢性の病変は通常後に現れ、時折、かゆみのフェノタイプに対応するより結節状の病変に結合されることがあります。疾患の最初の数週間を除いて、かゆみはすべての段階で典型的な特徴として残ります。
乳幼児期のAD（3か月から2歳まで）
最初の病変は生後2か月頃に現れ、浮腫性の丘疹と丘疹水疱が頬に典型的に影響を与えます。これらは滲みやかさぶたを伴う大きな斑点を形成することがあります。
頭皮もいわゆる"cradle cap"と呼ばれる大規模な剥離を示します。
さらに、頭皮、首、四肢の伸展部分、およびおむつの部分を除く胴体も関与することがあります。
最も重要なのは、疾患の最初の段階は診断が非常に難しいかもしれませんが、通常の皮膚上の典型的な湿疹は数週間後に現れる可能性があります。
幼児期のAD（2〜12歳）
この段階では急性の病変がまだ現れますが、いくらかの苔化を伴った慢性の病変が前面に出てきます。
好発部位は膝裏および肘窩（屈曲性湿疹）であり、頭部の口周りの領域も含まれます。
しばしば手や手首には、病気の円形タイプに対応する滲みやかさぶたのある円形プラークが見られます。
乾燥肌（乾燥症）がより支配的になります。
思春期および成人期のAD（12歳以上〜60歳）
この生涯の期間では、病変の領域はより固定されます。例えば、頭部、首、および屈曲部位が含まれます。
さらに、成人では病気は手（慢性手皮膚炎）にも影響を与えることがあります。
女性では病気はしばしば眼の周りの部位にも影響を与えます。疾患歴が長期間にわたる場合、ADは広範で時折紅斑状の外観を持つ可能性が高まります。
高齢者のAD（60歳以上）
これはADのかなり過小評価されている臨床的フェノタイプのようです。
この形態は主に強いかゆみを伴った広範な湿疹から紅斑状の外観に特徴付けられることがあります。
時折、病変は屈曲部位には出ないことがあります。
この特定のフェノタイプには、明確な診断のためのクリアな臨床基準を定義するためにより深い分析が必要です。
高齢者では、ADを模倣する可能性のあるアレルギー性接触皮膚炎や皮膚T細胞リンパ腫など、いくつかの鑑別診断が除外されるべきです。
病態重症度に基づく分類
すでに述べたように、ADは非常に軽度から非常に重度のフェノタイプまで幅広い重症度のスペクトルを持っています。
古典的な診断基準に加えて、軽度、中等度、または重度としての重症度の定義は、SCORADやEczema Area and Severity Index（EASI＝湿疹面積および重症度指数）スコアなどの検証された評価システムを使用することが最適です。
主要な（第3相）臨床試験のために、米国食品医薬品局などの一部の規制当局は、適切に検証されていない5または6点スケールを使用した主要評価指標としてInvestigator Global Assessmentを要求することがあります。
これらの異なるスコアリングシステムを単一の図に整列させる試みが下図に示されています。
このような整列は、メタアナリシスなどで異なる研究の主要または二次評価点の有効性を比較するのに役立つかもしれません。
依然として、医師が新しいバイオロジクスなどの新しい有効成分に関わる治療上の決定に直面する日常実践で最も使いやすいスコアリングシステムが何かについては議論があります。
湿疹病変以外の臨床所見を表すアトピーの特徴（atopic stigmata）は、ADの軽度の形態の特定の変種を表す可能性があり、アトピー素質に関連して分類する際に役立ちます。
発症年齢に基づく分類
ADに影響を受ける患者を分類する別の方法は、病歴に基づいて彼らを分類することです。これは、流行病学的な側面の理解や病気のダイナミクスの理解に多くの示唆を与えます。
これは異なる種類の免疫学的メカニズムによって刻まれる可能性があります。
最終的には、持続的な慢性炎症と長期の疾患経過の最も高いリスクを有する患者を特定できるようになることが、早期介入を通じた予防のターゲットアプローチにおいて重要な進展をもたらすでしょう。
過去には、ADは伝統的に主に子供期に発生し、10歳までに50％以上の患者で完全かつ確定的な寛解が可能であると考えられていましたが、より最近の流行病学的証拠は、一旦発症したADは患者の一生続く可能性があるという概念を支持しています。
患者のフォローアップ研究や回顧的な分析により、ADの少なくとも6つの異なる発症タイプが特定されています。
これらのフェノタイプが異なる環境露出に影響を受け、異なる年齢で有効である可能性があるという概念と一致しています。
この仮定を支持するために、妊娠中の母親が動物との接触することは、生後1年目に発症するADに対する保護と関連しています。
一方、生後1年目の食事習慣は、生後１年目以降に発症するＡＤと関連しています。
これらの発症タイプは以下の図にまとめられます。
非常に早期の発症（3か月から2歳まで）
この発症タイプは、流行病学的研究によると、全てのAD発症の60％から80％を占めています。患者の大部分は2歳までに完全に寛解する可能性があります。
おおよそ40％と推定される別の部分は、長期にわたり病気を持ち続け、アトピーマーチに対する最も高いリスクの人口を表す可能性があります。
早期発症（2歳から6歳まで）
早期発症は、発症年齢の観点からもう一つのフェノタイプのサブグループを表し、これらの患者も慢性疾患の高いリスクを抱えています。
幼児期発症（6歳から14歳まで）
幼児期発症は、病気の運命が明確に探られていない比較的小さな患者グループを表します（約10％）。
思春期発症（14歳から18歳まで）
思春期発症はおそらく最も小さなグループを表します（＜10％）であり、このグループに関する疫学的データは非常に限られています。
成人期発症（20歳から60歳まで）
成人期発症は興味深いグループで、全体の約20％を占め、主に女性患者によって特徴付けられ、比較的軽度の臨床フェノタイプと非常に限定された感作スペクトルを持ち、通常は正常な全IgEレベルが伴います。
非常に遅い発症（60歳以上）
非常に遅い発症のグループは最近同定され、増加する重要性を持つサブグループを表しているようです。
この高齢患者グループ内で、少なくとも2つのサブグループが特定できます：過去にADがあったが寛解期間が長い患者と、非常に遅い時期に疾患が始まる患者。
非常に多くの場合、これらの患者は比較的重度な病気の形態と高い全IgEレベルを示します。
明確に言えるのは、3〜6か月の非常に早い発症グループと同様に、この高齢世代のこの特定のグループの診断のための明確な基準が不足しているということです。
患者の民族出自による分類
長らく、ADの臨床像は患者の世界の地域や民族出自に関係なく同一であると仮定されてきました。
しかし最近の先駆的な研究は、白人患者とアジア系の患者の転写プロファイルに焦点を当て、後者の人々において慢性炎症を引き起こすサイトカインのプロファイルにはかなりの違いがある可能性が示唆されました。
予想されたTh2プロファイルに加えて、日本や韓国の患者は皮膚病変において強いTh17発現も示しています。
この観察は、組織学的な変化と関連しており、より顕著な表皮の過形成や臨床的には病変の全体的な顕著な苔化が示されています。
一方、アフリカ系アメリカ人のAD病変の臨床像も、白人の典型的な臨床像と異なると報告されています。
また、病理生理学的な違いも観察されており、例えば白人患者によく見られるフィラグリン欠乏は、南アフリカのAD患者では見られませんでした。
したがって、患者の民族出自に応じて臨床フェノタイプに変異があると考えられ、この現象が慢性炎症の基盤となる病態メカニズムの重要な違いを反映している可能性があります。
白人とアジア系の集団間で報告されたフィラグリン変異の異なるホットスポットの観察がこれをさらに裏付けています。
白人集団で主に生成および検証されたいくつかの診断基準が、ADの他の民族のバリアントに従って修正および適応される必要がある可能性は排除できません。
中国の子供たちにおける最近の分析でも、より適応された診断的アプローチの必要性に関する追加の証拠が提供されています。
最終的には、これが新しい有効成分を対象とする治療戦略に深い影響を与える可能性があり、それは患者の特定のサブグループで重要な役割を果たすとされるサイトカインや他の構造に関わるものです。
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私見
はい、本日はここまでにしておきます。
ひとえに「アトピー性皮膚炎」といっても、患者さんによって様々な特徴があることがお分かりいただけたんじゃないかと思います。
次回は、バイオマーカーや個別化医療のセクションについてまとめていきたいと思います。
質問・コメントはコメ欄・X（@miro_bipolar）よりお気軽にどうぞ！
